En 2002 Vicente Fernández enfrentó su primera gran prueba, cuando le fue diagnosticado con cáncer de próstata.
«El cáncer es como una gripe, si te agarra débil no la haces, pero yo siempre he sido un hombre de mucha fortaleza», dijo Fernández en su momento a «People» en Español.
Diez años después vuelve a enfrentarse al cáncer, pero esta vez en el hígado. El intérprete de «Mujeres divinas» y «La ley del monte», suspendió en 2012 una gira, cuando le fue detectada una anomalía en el hígado, lo que resultó ser un tumor, éste le fue extraído en su totalidad pero también el 40% de su hígado.
«Le di la bendición a mis hijos y me despedí de mi vieja, le pedí perdón si acaso le falté el respeto en algún momento», compartió el cantante durante una conferencia, la cual fue ofrecida en su rancho Los tres potrillos.
Pero ese momento también estuvo rodeado de polémica, cuando comentó que había rechazado un trasplante de hígado, porque no sabría quién sería el donador, por lo que no podría dormir porque no tendría la seguridad de que no fuera de un homosexual o drogadicto, lo que causó indignación no sólo entre la comunidad LGBTTI, sino a nivel mundial por ser un comentario homofóbico y discriminatorio; así que días después Vicente Fernández se disculpó.
2013 tampoco fue el mejor año para el padre de Alejandro Fernández, porque tuvo que enfrentar una trombosis que le afectó las vías respiratorias, por lo cual se quedó sin voz por un tiempo. Dos años después entró al quirófano para que le fueran retiradas tres hernias ventrales.
Después de su concierto del adiós (16 de abril de 2016), tuvo una lesión en la columna vertebral debido a los muchos años de montar a caballo. En febrero de 2021 Vicente Fernández apareció al lado de su hijo Alejandro y su nieto Alex, en la portada de una revista de sociales, pero en ella se notaba su rostro hinchado y el sobrepeso era evidente; más tarde su hijo Vicente Fernández Jr. explicó que ese aspecto se debía a la cortisona que el cantante debe tomar desde que le extirparon el tumor del hígado.