La reciente publicación de Alfadda et al. en la revista American Journal of Physiology (307:C221-231,2014) intitulada Calcium-sensing receptor 20 year later, extrajo de mi memoria una serie de recuerdos emocionantes, como cuando un aroma en particular nos lleva a una remembranza de la infancia. El artículo se refiere a lo que ha sucedido en esta área del conocimiento desde la identificación molecular del sensor de calcio, proteína de membrana que tiene la capacidad de sensar la concentración extracelular de este catión divalente y que publicamos en el mes de diciembre de 1993 en la revista Nature (366:575-80,1993). Era una tarde como cualquier otra en la ciudad de Boston, por el tiempo en que empezaban a construir las cuatro torres redondas del hospital Brigham and Women’s que ahora lo caracterizan (circa 1991) y cuya edificación observé a los largo de los meses desde la ventana de mi laboratorio. Yo estaba sentado leyendo uno de aquellos geles de secuenciación de DNA que hacíamos en acrilamida, antes era de la secuenciación automatizada. Tenías que utilizar un carril para cada nucleótido y correr el gel por horas, para que el DNA se separara a nivel de base por base, de tal forma que después de secarlo en papel filtro, podías exponerlo a una placa radiológica del tamaño de las que utilizábamos para el tórax (que ya tampoco usamos porque ahora la radiología es digital), que al revelarla te mostraba el clásico bandeo del DNA, siempre en orden GATC, de izquierda a derecha, por convención internacional. Con suerte podías leer hasta 350 bases por cada preparación. Un día que entró Barry Brenner al laboratorio y me encontró leyendo uno de estos geles me preguntó: ¿Y en dónde está la máquina que lee los geles? ¡Con el lápiz!, le señalé mi cabeza.
Esa tarde vino a visitarnos Edward Brown, endocrinólogo del Brigham, que al igual que mi tutor, Steve Hebert, en ese entonces habrá andado por el segundo lustro de los 40. No era la primera vez que aparecía por ahí. Ya se había acercado en ocasiones previas a platicar conmigo sobre el sistema que habíamos montado en ovocitos de la rana Xenopus laevis, que resultó ser sumamente útil para la identificación molecular del DNA que codifica para proteínas de membrana. Ed Brown se acercó a nosotros porque, con esta metodología, ya habíamos sido capaces de clonar el DNA de varias proteínas de membrana muy importantes a la fisiología renal y a otros órganos.
Después de saludarme entró a la oficina de Steve, quien diez minutos después abrió la puerta para decirme: -ven te va a interesar esta propuesta. Ed tenía evidencias para pensar que la relación tan estrecha que guardan la secreción de la hormona paratiroidea y la concentración extracelular de calcio podría explicarse si existiera un receptor de membrana, cuyo ligando fuera el calcio. En las células de la glándula paratiroides, esta proteína traduciría las variaciones fisiológicas del calcio en plasma en mensajeros intracelulares que permitieran o bloquearan la secreción de la parathormona. En otras palabras la propuesta era que el calcio funcionara como primer mensajero, como hormona. Con la inteligencia asombrosa que tenía Steve propuso la metodología para medir la función del supuesto sensor en ovocitos, que inyectaríamos con RNA mensajero de glándula paratiroides de bovino y que se basaba en análisis biofísicos. En dos horas fui testigo de cómo surge un proyecto y la emoción que produce saberse en presencia de una idea novedosa, de forma tal que, no dudé en aceptar encargarme de la parte molecular del mismo. A partir de ese día aprendí que el estado anímico que genera participar en el descubrimiento de algo relevante, es lo que hace que uno quede enamorado de la investigación científica para el resto de la vida.
Fueron meses muy intensos. Nunca voy a olvidar aquel día de enero a -20oC que Steve, Edward y yo fuimos al rastro de Boston a colectar tejidos de bovino para el proyecto. Lástima que entonces no había los teléfonos celulares de ahora, porque una selfie con los sombreros tan curiosos que nos hicieron portar hubiera pasado a la historia. Nos reuníamos los tres periódicamente en la oficina de Steve para revisar los avances. Nos tiraban de locos. Decían que no era posible que existiera un receptor para un ion que está constantemente en el plasma. Estuvimos a punto de claudicar después de la frustración de haber perseguido por algunos meses la fracción equivocada de RNA mensajero, que nos llevó a la construcción de bibliotecas de DNA complementario que no fueron de utilidad. Pero la singular inteligencia de Steve y la tenacidad de Ed hicieron que persistiera el entusiasmo. Prácticamente volvimos a empezar desde el principio y hacia finales de 1992, casi como regalo de Navidad, identificamos una clona de DNA que codifica para el sensor de calcio y cambiamos la medicina para siempre.
El artículo que motivó este editorial muestra cómo el sensor de calcio fue posteriormente identificado en múltiples tejidos (paratiroides, tiroides, riñón, músculo, sistema nervioso central, vasos sanguíneos, tracto gastrointestinal, etc.) y vino a explicar decenas de fenómenos fisiológicos y fisiopatológicos en diversos sistemas y organismos, desde bacterias hasta el humano. Gracias a la clonación del sensor fue factible desarrollar medicamentos (v.gr. cinacalcet) que hoy en día son útiles para el manejo del hiperparatiroidismo secundario, en pacientes con insuficiencia renal crónica. Luego aprendimos que estimular al sensor de calcio en el intestino cambia al epitelio de secretor a absortivo, por lo que esto podría constituirse en un tratamiento eficaz para detener la diarrea secretora. Un editorial del New England Journal of Medicine diez años después (Stewart AF, NEJM 2004) declaró que “la historia del sensor de calcio sirve como paradigma de investigación trasnacional, ya que pocos trabajos del laboratorio a la clínica se han desarrollado con esa velocidad”. Estoy seguro que Steve Hebert pudo haber recibido algún día el Premio Nobel de Medicina y Fisiología por el descubrimiento del sensor de calcio, de no ser, porque desafortunadamente, hace algunos años se le atravesó una muerte súbita en su camino. Ojalá que algún día la comisión Nobel considere al menos a Edward Brown para este reconocimiento.
El sensor de calcio fue descubierto por dos nefrólogos y un endocrinólogo. De Steve Hebert aprendí que un clínico puede hacerse las preguntas de biología más complejas y dedicar parte de su vida a resolverlas, y no por eso, dejar d* Miembro del Consejo Consultivo de Ciencias y Director de Investigación del Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán y de la Unidad de Fisiología Molecular del Instituto de Investigaciones Biomédicas, UNAM.
