En la época precortesiana, Tzapopan era una ciudad con numerosa población, pero las guerras con tribus nómadas fueron la causa de su decadencia, convirtiéndolo en un pueblo de poca importancia sujeto al Señorío de Atemajac o Tlatoanazgo dependiente del Hueytlatoanazgo de Tonalá, a la llegada de los españoles.
En 1530, estos territorios fueron sometidos por Nuño de Guzmán, pero la fundación de este lugar como pueblo conquistado, se realizó en el año de 1541, al ganar la Guerra del Miztón. Con licencia del virrey, don Francisco de Bobadilla, encomendero de Tlaltenango, sacó de su encomienda 130 indios de Jalostotitlán para repoblar Tzapopan, de los cuales sólo 103 llegaron vivos y más o menos sanos.
La misión de fundar y repoblar Tzapopan tuvo lugar el 8 de diciembre de 1841 y estuvo a cargo de Fray Antonio de Segovia, quien junto con Fray Miguel de Valencia, entregó como patrona la imagen de la Virgen de la Concepción que lo había acompañado en sus 10 años de recorrido evangelizador por Zacatecas y otros lugares. De este hecho se desprende el nombre de la localidad: Nuestra Señora de la Concepción de Tzapopan, la cual él llamaba «La Pacificadora».